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            梁志清教授談:卵巢癌的精準治療——從精準外科到靶向治療

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            樓主 2021-03-20 11:01:48
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            編者按

            卵巢惡性腫瘤又稱卵巢癌,是女性生殖器官常見的腫瘤之一,發病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。但因卵巢癌致死率,卻占各類婦科腫瘤的首位,對婦女生命造成嚴重威脅。第三軍醫大學西南醫院婦產科主任梁志清教授曾與我們分享了《卵巢癌的精準治療—從精準外科到靶向治療》的學術講座,對腹腔鏡全面分期、卵巢癌的分子病理分型及卵巢癌精準靶向治療等相關問題做了詳細的講解,中國婦產科在線進行了整理,供大家參考學習。

            專家簡介

            梁志清,四川邛崍人,第三軍醫大學西南醫院婦產科主任、教授、主任醫師,博士生導師。1987年畢業于第三軍醫大學軍醫系,2005年帝國理工學院訪問學者。

            現任中華醫學會婦產科分會常務委員,中華醫學會婦科腫瘤學分會常務委員,中華醫學會婦科內鏡學組會委員,中國-亞太婦科腫瘤微創治療協會副理事長,中國人民解放軍婦產科學會主任委員,中國醫師協會重慶市婦產科分會會長,中華醫學會重慶婦產科學會副主任委員,中國中西醫結合學會重慶市婦產科分會副主任委員;《中國實用婦科與產科》、《實用婦產科雜志》雜志常務編委,《中華婦產科雜志》、《中國臨床婦科雜志》、《中華婦幼衛生臨床雜志》,《第三軍醫大學學報》等雜志編委。先后獲國家自然科學基金資助項目8項,國家“十二五”支持計劃2項,衛生部行業專項基金1項,國家科技部“惠民工程”計劃項目1項,重慶市科委攻關課題3項,總經費約3600萬元。2003獲全國人口與計劃生育科技工作先進個人稱號,多次出席國際會議,專題發言1次,主持會議4次,獲得最佳論文摘要獎1次;SCI雜志發表文章50余篇,2010年獲軍隊醫療成果一等獎1項(排名第1),2013年獲得中華醫學科技一等獎1項(排名第一),發表SCI論文50余篇,主編專著2部,參編專著7部。


            一、卵巢癌精準外科的要求

            精準全面分期、精準細胞減滅、精準并發癥防控。
            1.腹腔鏡全面分期

            ① 卵巢癌主要轉移方式是向腹腔內各臟器表面廣泛擴散、種植。開腹手術探查,由于切口長度有限、上腹部暴露困難,特別是膈肌下部位,轉移病灶容易被忽視,從而造成分期偏低,影響預后判斷的準確性。② 腹腔鏡視野廣泛,可以觀察整個腹腔,并具有放大作用,可以貼近組織仔細觀察,有利于發現上腹部特別是橫膈轉移灶、肝及胃底等臟器表面的微小病灶。
            2.腹腔鏡全面分期手術要點

            包括腹水或盆腹腔沖洗液細胞學檢查;檢視全部腹膜表面,任何有腫瘤轉移的腹膜表面或粘連處均需行選擇性切除或活檢;全子宮及雙附件切除,并盡最大努力保證整塊切除腫瘤;高位大網膜切除—脾胃韌帶以下及胃網膜血管弓以下的所有大網膜切除;盆腔和腹主動脈旁淋巴結切除,腹主動脈旁淋巴結切除要求最好達腎靜脈水平,術中一定注意勿損傷變異的血管;必要時的闌尾切除。
            3.卵巢癌治療的困惑

            由于診斷時期較晚,復發率高,加上對鉑類藥物化療反應率高,因此盡管手術切除成功率高,但術后微小殘留病灶仍然存在,仍有60%左右患者會復發,復發灶可能仍對鉑類藥物敏感。但是疾病進一步惡化普遍存在,鉑類耐藥是最終的共同結局,復發后的補救化療療效有限。需要探索新的治療方法。
            4. 解決問題的策略--治療方案的優化

            ①針對微小殘留灶的治療:我們能切除腫瘤,但是我們無法敲除致癌基因。

            ②新藥物新機制:可能是攻克現有藥物耐藥機制的關鍵。

            ③個體化治療:紫杉醇/卡鉑不能治療所有類型的卵巢癌,靶向及基因治療,免疫細胞治療—Car-T細胞治療。
            二、卵巢癌的分子病理特征--精準靶向治療的基礎

            卵巢癌患者的預后依賴于組織學分型,要分清各種類別及級別。
            1.I型卵巢癌

            可能的起源為卵巢上皮。組織學類型為低級別漿液性和子宮內膜樣癌,粘液性癌和透明細胞癌。由卵巢上皮或包涵體及子宮內膜異位癥發展而來,通常為低級別,存在KRAS、BRAF、PTEN、ARID1A和PIK3CA等基因的突變,BRCA和TP53野生型,多對鉑類敏感。
            2.II型卵巢癌

            可能的起源為輸卵管上皮,包含囊腫。組織學類型為高級別漿液性和子宮內膜樣癌,未分化癌。新生浸潤性腫瘤,高級別,RAS野生型,BRCA功能障礙或突變,TP53突變,廣泛的DNA拷貝數變化,一般對鉑類敏感。

            雖然上皮性卵巢癌腫瘤分為I型或II型是目前在疾病組織學和腫瘤分級的基礎上進行,同時,可以合理地預期通過更復雜的DNA和RNA測序技術使分子分析成為繼續為未來腫瘤分類提供更準確的基礎的可能,并可進一步完善卵巢癌根據分子特征的分類。
            3、耐藥型上皮型卵巢癌的分子分型

            最近一項研究對耐藥型高級別上皮型卵巢癌全基因組測序的報道:全基因組相外顯子測序的優勢在于能發現基因非編碼區的結構變異,同時能對拷貝數變異提供更直觀及精確的評估。結果顯示:對化療的獲得性耐藥與抑癌基因RB1,NF1, RAD51B, 和PTEN的失活基因斷裂(inactivating gene breakages)相關,難治型/耐藥型與高頻率CCNE1的擴增相關。同時還發現生殖系BRCA1/2基因轉位及BRCA1啟動子甲基化缺失出現于獲得性耐藥型上皮性卵巢癌。同時,有8%的復發型患者出現編碼MDR1( multi-drug-resistant protein 1)的ABCB1基因由于啟動子的轉位及融合而出現上調。
            三、上皮型卵巢癌的分子特性—靶向治療的選擇

            對上皮型OC進行分子分型主要目的之一就是發現潛在的發病機制,從而優化個體治療的選擇。目前,上皮型OC只有有限的高度復雜分子信息通過高通量測序的方法可以轉為靶向治療。此外,可能存在多克隆疾病和腫瘤亞克隆的演化會降低特定靶向治療的有效性,除非,某些亞克隆代表真正的腫瘤異質性并出現能驅動腫瘤發生的基因組改變。

            一種治療策略即是:根據腫瘤分子特性的動態改變而改變靶向藥物的組合;另一種潛在的治療策略:縱向測序—尋找靶點—減少被克隆演化的影響。
            1.治療卵巢癌的分子靶點

            目前正在針對特異性分子改變研究卵巢癌的多種潛在療法,盡管它們可能僅對某些特定患者有效。下面列出的部分分子靶標和相關的靶向治療說明了在晚期卵巢癌中正在評估的治療方法的多樣性。值得注意的是,RAS / RAF / MEK / ERK之間的串擾途徑和mTOR途徑也可以發生。
            1.1 BRCA1/2突變

            已經顯示PARP抑制可導致DNA鏈斷裂的積累,并且認為對于具有BRCA1或BRCA2突變的卵巢癌患者特別有效。 在以缺乏同源重組為特征的腫瘤患者中使用PARP抑制劑是“合成致死”的范例(由兩個或多個基因突變引起的細胞死亡);有證據顯示:PARP抑制劑聯合鉑類藥物(同樣損傷DNA及干擾其修復)可能具有協同效應。

            奧拉帕尼的注冊審批是基于一項包括193名復發型OC的非隨機II期臨床試驗,PFS為7個月,OS為16.6月;其他類型的PARP抑制劑正處于研發階段,包括:veliparib, niraparib, rucaparib。最近,一項III期ENGOT-OV16/NOVA研究了對鉑類敏感的復發型卵巢癌患者使用niraparib與安慰劑的對照研究,結果發現,無論有否生殖系BRCA1/2的突變,使用PARP抑制劑的患者均獲得PFS的受益。最近發表的探索性分析的數據,研究了III期OVA-301試驗納入的復發型OC患者,研究脂質體阿霉素聯合或不聯合使用曲貝替定;結果發現,聯合使用曲貝替丁組的應答率、PFS及OS與單獨化療的患者相比顯著升高。然而,在分類為BRCA1野生型的患者亞組中,聯合使用曲貝替丁組與未使用組無明顯差異,現正在進行III期臨床試驗以進行前瞻性評估。
            1.2 VEGF通路?

            已有研究發現對于復發型OC貝伐單抗聯合鉑類化療藥物相較于單獨使用鉑類化療藥可延長PFS,但OS無差異。目前GOG( Gynecologic Oncology Group)正在進行一項回顧性研究,擁有表型標記(比如腹水)的高級別OC的患者接受貝伐單抗聯合一線化療藥物隨后貝伐單抗維持治療,在PFS及OS受益更大。

            抗血管生成藥物的缺點在于缺乏分子標記來證實患者可通過此行得到更大受益。然而,最近一項研究發現有分子標記證實貝伐單抗的可行性。在一項對高級別卵巢癌患者 基因表達譜的III期ICON7試驗中發現,血管生成基因表達抑制及免疫基因表達上調的患者,接受貝伐單抗治療后PFS及OS更差;血管生成相關基因表達上調的患者在PFS及OS獲得受益。

            酪氨酸激酶抑制劑—靶向作用于VEGF受體。最近報道了一項III期臨床試驗,復發型鉑類敏感型OC患者隨機分為3組:1)鉑類+安慰劑,安慰劑維持;2)西地尼布(cediranib)+鉑類,安慰劑維持;3)西地尼布+鉑類,西地尼布維持;PFS分別為8.7月,9.9月,11.0月。近期,另一項II期臨床試驗報道:復發型鉑類敏感型高級別漿液型OC的患者,聯合應用西地尼布及奧拉帕尼比單用奧拉帕尼患者的PFS明顯延長(17.7月 VS 9.0月p=0.005)。
            1.3? PI3K/Akt/mTOR通路

            已發現I型及II型腫瘤中存在PI3K/Akt/mTOR信號網中基因編碼產物的改變。單藥mTOR抑制療法,如西羅莫司脂化物(temsirolimus),已在上皮型OC中顯示出適度的活性。然而,預測對mTOR途徑抑制劑反應的基因組標記物尚未出現或剛開始建立??紤]到mTOR通路的復雜性,抑制mTOR通路聯合其他化療藥或靶向治療藥物可能更有效。因此,正在進行很多mTOR通路抑制劑聯合其他化療藥物的研究(如:聯合依維莫司、來曲唑、貝伐單抗等)。

            PI3K and Akt抑制劑—作用于mTOR抑制劑上游,正在進行OC治療的臨床試驗。1)I期臨床試驗:Akt的靶向抑制劑(哌立福辛)聯合多西他賽,結果顯示對鉑類及紫杉烷耐藥型或難治型上皮性OC顯示出較好的臨床活性及安全性。 2)I期臨床試驗:評估AZD5363(Akt抑制劑)聯合奧拉帕尼(PARP抑制劑)對PARP抑制劑耐藥的患者,結果顯示對BRCA1基因突變及另一野生型BRCA1/ 2卵巢癌患者有一定療效。
            1.4 TP53突變

            抑癌基因p53參與調節包括氧化應激反應的缺陷,原癌基因的激活和控制細胞程序化死亡DNA損傷的信號途徑,細胞周期阻滯和細胞衰老。 在高級別漿液型癌中觀察到的TP53高突變率使得這種基因組改變成為非常有吸引力潛在的治療靶標。目前真正進行的試驗有,I期臨床試驗:AZD1775( Wee1 G2激酶抑制劑)單藥給藥,對難治型實體瘤部分應答(包括1例BRCA1/2突變的OC患者);2項II期隨機臨床試驗:AZD1775聯合一線化療藥物,治療TP53突變的上皮型OC患者,結果顯示有一定的抗腫瘤活性。此試驗理論依據:p53及Wee1分別對G1及G2期DNA損傷的作用。
            1.5 RAS/RAF/MEK/ERK通路

            上皮型OC中靶向RAS/RAF/MEK/ERK途徑的方法未獲足夠認識,原因是有著KRAS及BRAF高突變頻率的腫瘤才與此類治療相關。目前進行的試驗有:II期試驗:MEK抑制劑(司美替尼, selumetinib),52例復發型低級別漿液型OC患者,結果顯示:在超過80%的患者中顯示15.4%應答率,65%疾病保持穩定。一項III期MILO試驗(中期分析):低級別漿液OC患者使用MEK抑制劑( binimetinib)與一線化療藥相比PFS無顯著差異;正在進行另一項隨機II/III期試驗:復發型低級別漿液OC使用MEK抑制劑(曲美替尼,trametinib)與一線化療藥相比(計劃把腫瘤的突變狀態與治療應答率相聯系)。
            1.6其他酪氨酸激酶受體通路:HER2

            單藥給藥的曲妥單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼治療高級別、難治型OC患者,客觀應答率不高。目前在隨機II期試驗:復發型、鉑類敏感型OC,使用帕妥珠單抗單藥或聯用卡鉑/紫杉醇,結果顯示PFS無顯著差異;另一項II期試驗:鉑類耐藥型OC使用帕妥珠單抗單藥聯合吉西他濱,結果顯示應答率尚可,此研究中也發現高級別漿液性OC出現相對低頻率的ERBB2的擴增或突變。其他研究報道的ERBB2在卵巢透明細胞癌及黏液癌中的高頻擴增提示抗HER2治療可能在這些亞組中更為有效。
            1.7 免疫通路

            最近出現了免疫系統靶向攻擊癌細胞的概念,其作為一種治療卵巢癌有希望的新途徑。免疫細胞可以識別并破壞異常增殖的細胞,并且該活性由T細胞表達的免疫檢查點來調節;腫瘤微環境可抑制免疫檢查點表達的增加,從而抑制免疫反應,使癌細胞逃避免疫系統的攻擊,從而促進腫瘤細胞不受限制的生長。II期試驗:20例鉑類耐藥型OC使用尼戊單抗(nivolumab,一種對程序性細胞死亡-1(PD-1)免疫檢查點的抗體),研究其安全性及有效性。15%的患者出現客觀應答率,疾病控制率(DCR)達45%,中位總體生存期(OS)為20個月。此研究納入的80%的患者出現PD-L1的高表達,有著高表達PD-L1的16例中的87.5%的患者對尼戊單抗無應答,暗示著PD-L1高表達可能不是對PD-1抑制劑靈敏反應的預測物。正在評估其他免疫檢查點抑制劑對OC患者的療效,包括CTLA4( cytotoxic tumor lymphocyte antigen 4 )。
            四、結論

            上皮型卵巢癌的高度異質性長期以來一直是阻礙其有效表征研究以及優化患者的治療疾病。 然而,上皮型卵巢癌的不同組織學亞型的分子表征,包括利用下一代/高通量測序的近期研究的結果技術,促進了更統一的分類方法的發展。這些技術可能揭示上皮型卵巢癌腫瘤發生病因學中涉及的腫瘤演化模式,特別是高級別漿液型卵巢癌的發病機制中涉及的分子特征,以及癌前病變的部位和發展轉移性疾病的基礎。

            中國婦產科在線整理

            梁志清教授審校


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